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El
siguiente artículo fue escrito por el miembro del grupo y DS Dad, Richard Mueller. Es un excelente artículo y se requirió mucha paciencia para armar para su beneficio. Excelente trabajo Richard!
El
papel de las dos proteínas Beta-CTF y Tau en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer
Queridos todos,
Últimamente hubo una considerable cobertura mediática sobre el tema de la enfermedad de Alzheimer y los numerosos ensayos clínicos que han fracasado, a pesar de los miles de millones gastados por Big Pharma en el desarrollo de nuevos medicamentos. Ahora, algunos en la industria están teniendo dudas sobre su compromiso en este campo, después de que Pfizer, una de las fuerzas más importantes en el desarrollo de medicamentos recientemente anunció que se estaba retirando por completo de la investigación en neurociencia. Se espera que otros sigan el ejemplo, lo que es una mala noticia para nosotros, los padres que esperan con impaciencia las drogas que eventualmente curarán esta terrible amenaza para nuestros niños con síndrome de Down.
Existe un creciente reconocimiento de que los científicos pueden no entender la enfermedad tan bien como pensaban que lo hacían. La llamada hipótesis amiloide, que afirma que la deposición de placas de amiloide β (Aβ) entre las neuronas en todo el cerebro es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer (AD), ha sido el concepto principal que subyace en la investigación de AD durante más de 20 años. Teniendo en cuenta los muchos ensayos de fármacos fallidos que se centran en la formación de la placa Aβ de inhibición o la eliminación de la misma, es probable que esta teoría sea errónea. Esta parece ser una de las conclusiones sorprendentes extraídas del llamado «Estudio de monjas». «
El
Estudio de monjas sobre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer», es un estudio longitudinal continuo, iniciado en 1986, para examinar la aparición de la enfermedad de Alzheimer en un grupo de 678 monjas católicas en los Estados Unidos. Todas las hermanas acordaron abrir registros médicos y personales, someterse a pruebas anuales y donar sus cerebros después de la muerte. Una de las monjas, la hermana Bernadette, murió de un ataque cardíaco a los 85 años, sin haber mostrado ningún signo de deterioro mental, y una autopsia posterior reveló que su cerebro estaba plagado de placas y ovillos de Alzheimer. Las últimas investigaciones sugieren que tal vez hasta una cuarta parte de los adultos mayores que parecen cognitivamente intactos albergan los criterios patológicos para el Alzheimer.
De acuerdo con estos hallazgos, varios estudios realizados durante los últimos años apuntan a otras causas, como la acumulación de una proteína llamada «Beta-CTF» y otra proteína llamada «Tau».
La patología tau, el otro gran distintivo de la enfermedad de Alzheimer, aparece años o décadas antes de la formación de la placa beta amiloidea y conduce a la muerte masiva de las neuronas. Curiosamente, la taupatología, pero no la beta-amiloide, se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Cuanto más se enreda la proteína Tau, más grave es el nivel de demencia. Por favor vea este video clip:
Alzheimer’s Disease: exploring the brain
https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I
El
videoclip ya tiene algunos años y se han realizado algunos avances en relación con la relación entre el amiloide y la taupatología y la secuencia que conduce a la demencia.
El
papel de Beta-CTF en la neurodegeneración DS y el Alzheimer:
Algunos de ustedes recordarán el importante estudio del ratón DS publicado en 2006 por el profesor William Mobley, de la Universidad de Stanford. Sus resultados fueron un primer paso en el camino hacia lo que se conoce hoy sobre una de las principales razones para las discapacidades de aprendizaje y el Alzheimer en el síndrome de Down. Por favor lea este informe:
Gen vinculado al retraso mental en el síndrome de Down
https://news.stanford.edu/news/2006/july12/med-downsynd-071206.html
Para aquellos que deseen leer el estudio, consulte este sitio web:
La mayor expresión de la aplicación en un modelo de ratón del síndrome de Down interrumpe el transporte de NGF y causa degeneración de la neurona colinérgica
El
profesor Mobley y su equipo descubrieron el papel de la APP (proteína precursora de amiloide), es decir, la proteína transmembrana a partir de la cual se escinden la amiloide Beta y el Beta-CTF.
El
triple gen APP es un defecto en el transporte del factor de crecimiento nervioso entre las neuronas, que es crucial para el aprendizaje y la formación de la memoria.
El
iminar una copia de APP incrementó significativamente las capacidades de aprendizaje en ratones con síndrome de Down.
El
estudio del Prof. Mobley no especificó de qué manera la APP altera el transporte del factor de crecimiento nervioso. Pero después de un estudio que se publicó tres años después, Beta-CTF demostró muy bien que el culpable era el producto de escisión intraneuronal de APP. Beta-CTF es la abreviatura de «fragmento beta-carboxilo-terminal», y «producto de escisión intraneuronal» significa el pequeño fragmento de APP que se escinde dentro de las neuronas, a diferencia del Beta-amiloide, que se corta de la APP fuera de la membrana de la célula neuronal.
La disfunción del endosoma relacionada con la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down es independiente de Aβ pero requiere una APP y se invierte mediante la inhibición de BACE-1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2824382/
El
diagrama anterior muestra cómo la APP es escindida por la enzima alfa secretasa (derecha; vía no amiloidogénica) o por Beta secretasa (izquierda; vía amiloidogénica). Ambos productos de escisión son posteriormente escindidos por la gamma secretasa, produciendo Beta-CTF o C83, ambos en el dominio intracelular de la neurona. Hasta la fecha, de todos los productos de escisión de APP intracelular, solo Beta-CTF ha demostrado tener un efecto negativo en las neuronas del síndrome de Down (consulte la investigación de W. Mobley)
Los factores que influyen negativamente en la actividad de la beta secretasa, aumentando la producción de Beta-CTF, son:
Posibles pistas para la traducción de la energía del cerebro a través del tráfico endolisosomal de APP-CTF en la enfermedad de Alzheimer
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6215552/
La inhibición respiratoria mitocondrial y el estrés oxidativo elevan las proteínas Beta-secretasa (BACE1) y la actividad in vivo en la retina de rata.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17429617
Disfunción de la autofagia.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5748263/
Por otro lado, ya sea suprimiendo directamente la actividad de la Beta secretasa o aumentando su alfa secretasa benigna competidora (que equivale a una supresión indirecta de la Beta secretasa) se produce una reducción de proteínas Beta-CTF dañinas. Entre otros, se ha demostrado que los siguientes suplementos promueven este efecto deseable:
Disfunción de la autofagia.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5748263/
Tamagno E. et al, 2002, «
El
estrés oxidativo aumenta la expresión y la actividad de BACE en las neuronas NT2»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12270690?dopt=Abstract
Shimmyo Y. et al, 2008, «Epigallocatechin-3-gallate and curcumin suprimen la APP beta-sitio inducida por beta-sitio de amiloide que rompe la enzima-1 upregulation»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18695518
Cox C. et al., 2015, «Dietética (-) – epicatequina como un potente inhibidor del procesamiento de la proteína precursora de amiloide β-secretasa»
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458014005016
Lim G. et al, 2005, «Una dieta enriquecida con ácido graso omega-3 ácido docosahexaenoico reduce la carga de amiloide en un modelo de ratón Alzheimer envejecido»
http://www.jneurosci.org/content/25/12/3032.long
Grimm M. et al., 2016, «
El
impacto de la vitamina E y otras vitaminas liposolubles en la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5133786/
Grimm M, et al., 2013, «Impacto de la vitamina D en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide y la degradación del péptido amiloide β en la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24192346/
Sabogal-Guaqueta A. et al, 2015, «La quercetina flavonoide mejora la patología de la enfermedad de Alzheimer y protege la función cognitiva y emocional en ratones modelo de enfermedad de Alzheimer transgénicos triples envejecidos»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4387064/
Zheng N. et al, 2015, «La luteolina reduce la expresión de BACE1 a través de NF-κB y a través de las vías mediadas por el receptor de estrógeno en las células HEK293 y SH-SY5Y»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25589732
Choi YH et al., 2009, «Un nuevo inhibidor específico de BACE-1 del extracto de corteza del tallo de Vitis vinifera»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19184970
Yu et al., 2010, «
El
magnesio modula el tráfico de precursores de la proteína beta-amiloide y
Procesamiento. »
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20413885
Gough et al., 2011, «Metaloproteinasas de zinc y metabolismo beta-peptídico de amiloide: el Lado positivo de la proteolisis en la enfermedad de Alzheimer »
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2989646/
El
papel de Tau en la enfermedad de Alzheimer:
Hasta ahora, todo bien, pero ¿qué hay del otro proceso de enfermedad llamado taupatología?
Los científicos japoneses, haciéndose eco de muchos otros en todo el mundo, llegaron a la siguiente conclusión en un estudio publicado en 2018:
«La hipótesis de amiloide (Beta) ha sido el concepto principal que subyace a la investigación de la EA durante más de 20 años. Sin embargo, la reconsideración de APP y … AD familiar indica que el desencadenante de AD está estrechamente relacionado con las alteraciones del metabolismo de APP y la acumulación de fragmentos C-terminales de APP, en lugar de la producción de Aβ y la formación de amiloide Aβ. Además, todos los intentos de desarrollar fármacos dirigidos a Aβ para tratar la EA han fracasado y los hallazgos recientes indican que el principal factor subyacente en el desarrollo y la progresión de la AD es Tau, no Aβ. Por lo tanto, la EA es un trastorno que se desencadena por un deterioro del metabolismo de la APP y progresa a través de la patología de Tau, no por Betaamiloide. (Kametani et al, 2018: Reconsideración de la hipótesis de amiloide y la hipótesis de Tau en la enfermedad de Alzheimer https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2018.00025/full)
Un estudio reciente publicado sugiere que las proteínas Beta-CTF influyen en las proteínas Tau. Investigadores liderados por Frederick Livesey en la Universidad de Cambridge, U.K., informaron que la cantidad de Beta-CTF se correlacionaba con el Tau total en las neuronas humanas.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124715003599)
Dado que estos cambios patológicos relacionados con las proteínas Tau se correlacionan con la progresión de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer mucho antes de que aparezcan las placas de beta amiloide en el escenario, la reducción de las proteínas Tau es primordial. Aunque Tau juega un papel importante en la actividad neurológica normal y saludable, cuando se acumula dentro de las neuronas en una etapa temprana de la progresión de la enfermedad de Alzheimer, obstruye y luego destruye esas células, como se afirma en un artículo en sciencedaily.com (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/12/181217115756.htm). Para empeorar las cosas, las proteínas Tau tienen la capacidad de propagarse de una neurona a otra, aumentando los niveles de Tau y causando estragos donde quiera que vayan: . Estas inclusiones intracelulares se correlacionan con el deterioro cognitivo y la pérdida neuronal observada en la EA ”. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5516127)
Las proteínas Beta-CTF no son el único factor que contribuye a la Taupatología, hay muchos más, como la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.
La neuroinflamación causa patología tau:
Laurent et al., 2018: «Tau y neuroinflamación: ¿Qué impacto tiene la enfermedad de Alzheimer y las tauopatías?»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6138617/
Barron et al., 2017: «Un estado de delirio: Descifrando el efecto de la inflamación en la patología de Tau en la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5479936/
El
estrés oxidativo causa patología tau y neuroinflamación:
Huang, et al., 2016: «Papel del estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4840676/
Las mitocondrias disfuncionales contribuyen a la patología de Tau:
Onyango et al, 2018: «La modulación de la bioenergética mitocondrial como estrategia terapéutica en la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5840984/
Entonces, ¿qué tipo de suplementos ayudan en la lucha contra la patología Tau?
Se ha demostrado que los siguientes ingredientes de TNI reducen las proteínas Tau destructivas y / o impiden que se agreguen en ovillos fibrilares:
Zhi-Peng et al., 2014: «
El
magnesio protege las funciones cognitivas y la plasticidad sináptica en el modelo de Alzheimer esporádico inducido por estreptozotocina»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4182554/
Van Eersel et al., 2010: «
El
selenato de sodio mitiga la taupatología, la neurodegeneración y los déficits funcionales en los modelos de enfermedad de Alzheimer»
http://www.pnas.org/content/107/31/13888
Branca et al., 2017: «La inhibición de Dyrk1 mejora la patología de la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5595697/
Chesser et al., 2016: «Epigalocatequina-3-galato mejora el aclaramiento de Tau fosforilado en neuronas primarias»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26207957
Rezai-Zadeh et al., 2008: «Epigalocatequina-3-galato del té verde (EGCG) reduce el deterioro cognitivo mediado por beta-amiloide y modula la patología de la Tau en ratones transgénicos con Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18457818
Yin et al., 2017: «La sobreexpresión de Dyrk1A conduce al aumento de la expresión de 3R-Tau y los déficits cognitivos en ratones con síndrome de Down Ts65Dn»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5428843/
Guo et al, 2017: «(-) – Epigallocatechin-3-gallate mejora el deterioro de la memoria y rescata los niveles anormales de proteínas sinápticas en la corteza frontal y el hipocampo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28520620/,
Ma et al, 2009: «Los oligómeros β-amiloides inducen la fosforilación de Tau y la inactivación del sustrato receptor de insulina a través de la señalización de la cinasa N-terminal c-Jun: supresión por ácidos grasos omega-3 y curcumina»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849615/
(todos los tocoferoles y tocotrienoles, nunca use solo alfa-tocoferol debido al aumento de beta amiloide)
Gugliandolo et al., 2017: «Papel de la vitamina E en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: evidencia de modelos animales»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5751107/
Giraldo et al., 2014: «Las toxicidades de Aβ y Tau en la enfermedad de Alzheimer están relacionadas mediante la activación de p38 inducida por el estrés oxidativo: papel protector de la vitamina E»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4099506/
Morris et al., 2015: «Tocoferoles cerebrales relacionados con la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer en humanos»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4148466/
Mangialasche et al., 2010: «Los niveles plasmáticos elevados de vitamina E se forman y reducen el riesgo de enfermedad de Alzheimer en la edad avanzada».
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20413888/
El
ipenahli et al., 2012: «Mejora del comportamiento después de la administración crónica de coenzima Q10 en ratones transgénicos P301S»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3279177/
Yang et al., 2008: «P2-158: La coenzima Q10 atenúa la hiperfosforilación de Tau con la regulación positiva de Aktsignaling en ratones transgénicos envejecidos con mutación de presenilina 1 de Alzheimer»
https://aanddjournal.net/article/S1552-5260(08)01392-7/abstract
Nicolia et al., 2010: «La deficiencia de vitamina B promueve la tafosforilación a través de la regulación de GSK3beta y PP2A»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20157245
Yamada et al, 2012: «La vitamina A y la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22221326
Murakami et al., 2011: «La vitamina C restaura los déficits de comportamiento y la oligomerización de amiloide-β sin afectar la formación de placa en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21558647
Shen et al, 2018: «La quercetina inhibe la hiperfosforilación de la proteína Tau inducida por el ácido ocadaico a través de la vía Ca2 + ‑calpain-p25-CDK5 en células HT22»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29207020
Schweiger et al., 2017: «
El
resveratrol induce la desfosforilación de Tau al interferir con el complejo MID1-PP2A»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5653760/
Van der Jeugd et al., 2018: «Reversión de la memoria y síntomas neuropsiquiátricos y patología Tau reducida por selenio en ratones 3xTg-AD»
https://www.nature.com/articles/s41598-018-24741-0
Por favor, lea el siguiente artículo. Explica cómo ciertas moléculas inflamatorias llamadas leucotrienos impulsan los procesos inflamatorios. Reducir estos ayudará a frenar la neuroinflamación.
Los investigadores del templo revierten exitosamente las deficiencias cognitivas en ratones con demencia (junio de 2018)
Inhibidores de leucotrienos:
Joe et al, 1997: «Efecto de la curcumina y la capsaicina sobre el metabolismo del ácido araquidónico y la secreción de enzimas lisosomales por macrófagos peritoneales de rata»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9397403
Houssen et al, 2010: «Productos antiinflamatorios naturales e inhibidores de leucotrienos como terapia complementaria para el asma bronquial»
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009912010001943
Kim et al, 2006: «Los componentes químicos de la raíz de Dystaenia takeshimana y su actividad antiinflamatoria»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16964755
Mlcek et al., 2016: «La quercetina y su respuesta inmune antialérgica»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6273625/
Oi et al., 2010: «
El
resveratrol, un polifenol del vino tinto, suprime el cáncer pancreático al inhibir la leucotrieno A4 hidrolasa»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4872628/
Y por último, pero no menos importante, la reducción de los niveles de cobre en el cerebro, como se recomienda en el protocolo TNI, ayuda a reducir la Tau hiperfosforilada:
Ishihara et al, 2019: «La acumulación de cobre en el cerebro provoca la elevación del estrés oxidativo y un comportamiento menos ansioso en los ratones Ts1Cje, un modelo del síndrome de Down»
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660502/
Resumen:
Dos proteínas patológicas, Tau y Beta-CTF, desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Pero solo la patología de Tau se correlaciona con la progresión de la enfermedad, lo que hace que la prevención de la acumulación de Tau y la fosforilación sean una de las medidas más importantes para combatir el Alzheimer. Se ha demostrado que al menos 15 ingredientes contenidos en el protocolo TNI actual tienen propiedades anti Beta-CTF o anti Tau.