#TRADUÇÃO
DA LIÇÃO UM DO SITE http://trisomy21research.org, de autoria de Dixie Lawrence:

Most citations used are taken from the NLM database and are in the public domain.

Publicação original em inglês, aqui: http://trisomy21research.org/2018/04/04/introductory-group-lesson-1/

LIÇÃO UM. Porque o meu bebê tem síndrome de down

Mutações genéticas e a não divisão de óvulos

Em 1998 eu estava colecionando dados da história da família na linha materna em crianças com síndrome de down. Fiquei extremamente curiosa com o aparente número elevado de gêmeos idênticos nessas famílias. Jill James (cientista de pesquisa, membro do nosso Comitê Consultivo científico e especialista em folato) percebeu que também havia uma ocorrência mais alta do que a média de espinha bífida na linha materna. O meu primeiro pensamento, depois de olhar para as informações compiladas, foi que de alguma forma as gestações com síndrome de Down estavam relacionadas com as mutações mthfr. Esta é a mesma mutação genética responsável pela espinha bífida. Jill candidatou-se a um financiamento para testar esta teoria, mas, como previsto, a obtenção do mesmo foi difícil com base apenas nesses dados.

Felizmente, localizei os resultados de uma investigação de cinco anos feito em Nova Gales do Sul que acompanhou defeitos de nascimento depois de fortificar alimentos com ácido fólico. E aí estava em preto e branco. Este estudo continha uma tabela listando vários defeitos de nascimento, incluindo síndrome de Down, e o número de nascimentos tanto antes como depois da adição de folato. A síndrome de Down e a espinha bífida caíram em número por margens idênticas. Esta informação de apoio permitiu-nos obter o financiamento e um ano depois os resultados do nosso estudo foram publicados. A incidência de mutações mthfr em mães de crianças com síndrome de down foi cientificamente e estatisticamente significativa. Desde este, o primeiro trabalho a ligar síndrome de Down a uma “causa” real, o estudo foi repetido mais de trinta vezes por investigadores de todo o mundo. É claro que uma deficiência materna de folato interfere com a separação cromossômica durante a primeira fase (e, por vezes, segunda fase) da meiose, causando falhas na divisão do ovo. O ovo infertilizado contendo 24 cromossomas pode ser viável enquanto o ovo com 22 cromossomas não é.

Testes recentes de polimorfismos de nucleótidos únicos identificaram dois genes com mutações que podem também produzir o mesmo efeito, a incapacidade do corpo humano para metabolizar devidamente o folato. Estas são as mutações do MTRR e do CBS.

O que é meiose

Meiose consiste em quatro fases: Prófase I, metafase l, anáfase l, e telófase l.

Para entender isso para os nossos propósitos vamos focar apenas na divisão resultando em 23 cromossomos em cada ovo novo. Para mais estudo por conta própria, olhe para as quatro fases da meiose.

O óvulo humano no ovário é imaturo. Não pode ser fertilizado no seu estado imaturo, pois contém 46 cromossomos. Ele precisa perder metade desses cromossomos para permitir os 23 cromossomas contribuídos pelo esperma.

Antes de sair do ovário, o óvulo divide-se uma vez (primeira fase meiose). Durante esta fase, pequenas fibras chamadas fusos voam dos polos do óvulo (as pontas). Cada uma é responsável por se prender ao centro de um cromossomo específico (este centro é chamado de centrômero) e como o óvulo começa a se dividir, arrasta seu cromossomo para a metade do ovo que de que se originaram. Você agora tem dois óvulos, cada um com 23 cromossomos. Durante a meiose, o DNA é variado para que nenhum dois óvulos sejam idênticos. É por isso que os irmãos são tão diferentes mesmo que o seu dna venha da mesma mãe e pai.
Essa divisão ocorre mais uma vez resultando em quatro óvulos capazes de ser fertilizados, conhecidos como filhas. Só uma filha é liberada para a fecundação, exceto em casos de múltiplos.

O esperma humano também passa por fases de meiose, mas, em quase todos os casos, não separação dos cromossomas acontece no ovo. Vamos rever isso mais tarde nessa lição.

Durante a primeira e às vezes a segunda divisão do ovo, um fuso quebra ou falha em agarrar o centrômero e o resultado é um ovo com vinte e quatro cromossomos e um com 22. O motivo o fuso quebrar ou não poder se prender aos centrômero do cromossomo é a insuficiência de folato. Os óvulos têm apenas um método de criar os ovos filha. Somente a não associação do fuso a um centrômero pode resultar em um cromossoma extra no ovo.

Antes de continuar, pare e assista esse vídeo.

https://m.youtube.com/watch?v=dHqmxx47pn8

O que é uma mutação MTHFR

MTHFR é um gene localizado no cromossomo 1 (1 P36. 3). Ele codifica uma enzima, a 5 10-Methylenetetrahydrofolate redutase. Esta enzima é importante na conversão do ácido fólico em sua forma ativa. Até que essa conversão tenha lugar, o corpo humano não pode utilizar ácido fólico. Esta enzima também é importante no processo de conversão de homocisteína em metionina mas, para esta discussão, nosso foco está no folato.

O folato é na verdade vitamina B9. É encontrado na sua forma inativa em certas frutas e legumes, é usado para fortificar alimentos e está incluído na maioria dos suplementos de vitaminas. Sem ele, o DNA não pode ser criado nem reparado e as células não podem se dividir. Essa função é comprometida por muitas formas de quimioterapia. Por exemplo, o metotrexato da droga, inibe uma enzima no metabolismo de folato chamada DHFR – dihidrofolato redutase. A inibição da DHFR paralisa o ciclo do folato. Células se dividindo rapidamente como no câncer e células do cabelo não são capazes de se reproduzir após metotrexato, por isso um ‘resgate’ deve ser realizado fornecendo ao paciente o folato necessário, ou células se dividindo mais lentamente também morreriam. Sem folato suficiente, o ovo humano pode não se dividir igualmente durante a primeira fase da meiose e um número de situações pode resultar dessa não divisão, incluindo a adição de um cromossomo extra. Isso é conhecido como disjunção.

Antes de continuar, assista ao seguinte vídeo.

https://m.youtube.com/watch?v=4bzY9e-YQqI

É importante que você entenda duas coisas:
1) não é culpa sua que o seu bebê nasceu com SD, pois você provavelmente não fazia ideia que possui essa mutação e
2) não é difícil superá-la. A adição de uma dose suficiente da forma ativa de folato, metiltetrahidrofolato e b12 normalmente irá garantir a separação do cromossomo, excluindo qualquer coisa que possa interferir com a absorção ou o próprio ciclo.

Uma catequina natural encontrado no chá verde e preto e maçãs, a epigalocatequina-3-Galato (egcg) inibe DHFR em quantidades que, dependendo da dose, produz um efeito muito parecido com metotrexato e por isso esses elementos devem ser evitado ao tentar conceber. O álcool e até o stress podem interferir com a absorção de folato, assim como o faz a deficiência de certa bactéria intestinal benéfica. Essa bactéria é destruída por antibióticos, por isso o uso de antibióticos enquanto tenta conceber pode ser também uma questão, embora isso não seja comprovado.

Independente do que você pode ter lido em outro lugar, hipotireoidismo não tratado NÃO causa síndrome de down. Isso (o hipotireoidismo não tratado) está relacionado com uma série de problemas, trabalho de parto pré-termo, descolamento da placenta, peso de nascimento baixo, aprendizado e atraso de desenvolvimento, mas não interfere com a divisão de ovos. No entanto, Tireoidite de Hashimoto está associada com as mutações MTHFR, por isso, é possível para uma mulher que dá à luz uma criança com SD, ter Hashimoto, mas isso não está de qualquer forma ligado à não disjunção do ovo. Ácido fólico demais não causa síndrome de Down, a não ser que o folato não seja metabolizado e se torne retido. Quando isso ocorre, o resultado é uma carência de folato.

Enquanto a maioria das mães de crianças com síndrome de Down têm uma ou mais mutações MTHFR, as mulheres sem tais mutações também dão à luz a lactentes com diversidade cromossômica. Está é, provavelmente, o resultado de uma grave carência de folato no momento da primeira fase da meiose, não associada com a mutação genética.

Em casos raros, a síndrome de Down é herdada. Isso geralmente ocorre quando um ovo já contém uma seção adicional da região crítica da síndrome de Down antes da meiose. A região crítica da síndrome de down (DSCR) é uma porção do perna P da metade materna do cromossomo, que geralmente está ligada a outro cromossomo. Porque toda a porção do DSCR está presente, a criança vai nascer com síndrome de Down, apesar da ausência do cromossomo completo, o que é denominado como translocação.

Uma terceira forma de síndrome de Down é mosaicismo. Na síndrome de Down mosaico, a criança tem duas linhas celulares. Um contém 46 cromossomos enquanto o outro contém 47. Mosaicismo ocorre quando a não disjunção acontece após a fecundação, durante a fase da divisão celular chamada de mitose. As crianças com mosaicismo podem ser apenas levemente afetadas, mesmo que o nível de células de mosaico exceda as de células normais. Eles também podem ser tão afetados como as crianças não mosaico. O nível de função em todas as três formas de síndrome de Down varia amplamente.

Por que todos os meus filhos não tem SD?

As mutações mthfr não são difíceis de superar. Apesar da presença de uma mutação, você pode ter folato suficiente disponível no nano segundo da primeira fase da meiose para a regular divisão de células. Outra possibilidade é que, embora um ovo contendo 47 cromossomas possa ser viável, a incidência de viabilidade é baixa. O fato de que uma criança com síndrome de Down chegar a termo é, em si mesmo, milagrosa, em razão da viabilidade do ser ovo baixa, com uma perda superior a 80 % nas primeiras semanas de gravidez.

As chances de uma gravidez a termo são baixas. No entanto, muitos irmãos de crianças com síndrome de Down têm deficiência de aprendizagem, TDAH, autismo, distúrbios auto-imunes e outros transtornos. Desconhece-se se todos estão associados a uma mutação MTHFR, mas alguns pode ser. Uma mutação MTHFR não deve ser ignorada, pois resulta em inúmeras doenças, incluindo Doença de Alzheimer e problemas cardiovasculares. Tomar as medidas adequadas para ajudar o seu corpo a superar as mutações MTHFR é a coisa inteligente de se fazer se está ou não considerando ter mais filhos.

Por que é raro que seja o pai com uma mutação MTHFR contribuir com o cromossoma extra?

Ao contrário do óvulo humano, o espermatozoide é móvel. Embora haja milhares de espermatozóides competindo para fertilizar um óvulo, só um bem sucedido. Uma vez que um óvulo seja penetrado, a sua camada exterior imediatamente repele e impede que outros espermatozóides entrem.

Enquanto os homens certamente podem carregar um ou mais polimorfismos que interferem com a segregação cromossômica na fase da meiose do espermatozóide, só raramente um espermatozóide trissômico é bem sucedido na fecundação. Existem várias teorias, todas elas possíveis. 1) como no óvulo trissômico, poucos espermatozoides trissômicos sobrevivem à meiose. 2) o material genético extra pode afetar a mobilidade do espermatozóide, tornando mais improvável que um espermatozóide trissômico seja primeiro a fertilizar o ovo. 3) um espermatozóide trissômico pode não ser fértil.

Independente se é óvulo ou espermatozóide, nenhum pai nunca tem culpa. Os pais não têm controle sobre as mutações que herdam. Já que estas são mutações silenciosas, onde os sintomas para a mãe ou pai estão muitas vezes presentes, mas não reconhecidos, simplesmente permanecem não diagnosticadas.

Se você tem uma dessas mutações, existem formas simples de reduzir suas chances de disjunção na segregação cromossômica.

1) dê a si mesmo três ciclos completos antes de tentar a concepção.

2) comece imediatamente em um suplemento multi-vitamina contendo metilcobalamina (Metil B12), metiltetrahidrofolate (Folato ativo) e betaína (uma substância presente no ciclo de folato. Sugiro o Nutrivene Full Spectrum, da Nutrivene, ou o Thorne Methyl Guard, da Thorne.

3) evite qualquer coisa que contenha egcg, como chá verde, chá preto e maçãs.

4) não beba álcool nenhum.

5) evite o excesso de estresse.

Fique confortável com as cartas que a vida tem jogado para você. A síndrome de Down não é uma tragédia, pode ser uma benção. Com um cuidado especial, o seu bebê pode levar uma vida muito saudável, feliz e produtiva. Muita pesquisa, uma vez que os nossos esforços em meados da década de 1990, são realizadas agora para melhorar a saúde e as habilidades cognitivas das pessoas com síndrome de Down.

Leia os seguintes estudos.

Mutações MTHFR e gestações com síndrome de Down

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0108552

Folato, segregação cromossômica

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1110863015000889

Hipotiroidismo durante a gravidez

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354841/

Para mais pesquisas, vá para pubmed.com e digite “mthfr mutação e síndrome de down” no campo de busca.